Антикоагулянты Пероральные антикоагулянты Пероральные антикоагулянты (ПА), также именуемые как непрямые антикоагулянты, уже более полувека используются для лечения и профилактики различных патологических процессов, обусловленных тромботическими процессами. Среди ПА различают две группы препаратов - производные кумарина и производные индандиона. Сегодня в большинстве стран отдается предпочтение кумариновым производным перед производными индандиона, что объясняется их более стабильным антикоагулянтным эффектом и более редкими аллергическими побочными эффектами. Кумарины по химической структуре делятся на оксикумарины и кумарины с системой двойного кольца. К первой группе относятся фенпрокумарол (маркумар), аценокумарол (синкумар, аценокумарин, никумалон, нитрофарин, синтром, тромбостоп), варфарин (кумедин, мареван); ко второй - бисгидроксикумарол (дикумарин, дикумарол) и этилбискумацетат (пелентан, неодикумарин, тромексан). К производным индандиона относятся фениндион (фенилин, диндеван, атромбон, данилон), омефин, нафарин и др. Действие ПА в качестве антитромботических средств обусловлено нарушением образования в печени активной формы витамина К-2,3 эпоксида в печеночных хромосомах, что обусловливает подавление синтеза четырех витамин К—зависимых прокоагулянтов (факторов II, VII, IX и X) и двух естественных антикоагулянтных протеинов С и S. По механизму действия ПА являются конкурентными антагонистами витамина Кі. Ингибиция синтеза витамина К( ПА ведет к снижению плазменных уровней факторов II, VII, IX и Х и антикоагулянтных белков С и S. Причем, в начале лечения (в течение суток) первоначально снижаются уровни фактора VII, а затем и уровни факторов IX, Х и П. Стабильное антикоагулянтное состояние устанавливается приблизительно к концу первой недели антикоагулянтной терапии. В начале применения ПА может развиться гиперкоагуляционное состояние в результате быстрого снижения уровней антикоагулянтного протеина С (параллельно с фактором VII) до снижения прокоагулянтных факторов II, IX и X. Развитие такого дисбаланса между прокоагулянтами и анти коагулянтам и в начале применения ПА может вести к тромбозу кожных капилляров и венул с развитием некроза. Всем ПА в той или иной мере присущ целый род недостатков, которые следует учитывать при их назначении. В таблице № 7 суммированы недостатки ПА. Таблица № 7. Недостатки пероральных антикоагулянтов. Отсроченное начало действия. Необходимость постоянного мониторирования лабораторных коагуляционных тестов (протромбиновое время, INR). Протромбиновое время не всегда адекватно отражает эффект ПА. Взаимодействие со многими часто применяемыми препаратами, обусловл и вающее: потенцирование антикоагуляции; снижение уровня антикоагуляции; изменение активности препаратов, взаимодействующих с ПА. Зависимость антикоагулянтного эффекта от характера диетического режима (в частности, потребления витамина К). Ежегодный риск кровотечений: всех-6%; больших-2%; летальных - 0,8%. Узкое “терапевтическое окно”. Эмбриотоксичность в течение первого триместра беременности. Интенсивность влияния ПА на синтез коагуляционных факторов Довольно широко варьирует среди различных больных. Более того, у одного и того же больного в ходе лечения антикоагулянтный эффект ПА может отчетливо изменяться. Кроме того, гипокоагуляционный эффект ПА зависит от множества факторов, включающих возраст пациентов, характер заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, состояние функции печени и почек, особенности диетического режима (в частности, количество потребляемого витамина К), прием различных лекарственных препаратов, взаимодействующих с ПА, употребление алкоголя или [beep]тиков и др. Все это аргументирует необходимость строгого контроля коагуляционных тестов в ходе проведения терапии ПА с целью достижения оптимальных уровней гипокоагуляции и снижение риска побочных эффектов (прежде всего, кровотечений). В 1930 г. Quik предложил коагуляционный тест, в котором устанавливалось время, необходимое для образования сгустка в декальцифицированной плазме в сгусток после добавления кальция и тромбопластина. Предлагалось, что единственный плазменный фактор протромбин (фактор II) является решающим (критическим) в формировании сгустка, в связи с чем этот тест и получил название -протромбиновое время (ПВ). В последующем ПВ стало коагуляционным тестом выбора для мониторирования пероральной антикоагулянтной терапии и остается таковым в клинической практике в нашей стране. Сегодня установлено, что ПВ реагирует на 3 из четырех К-зависимых факторов свертывания - протромбин, фактор VII и X, а не только на депрессию протромбина (фактор II). По современным представлениям, ПВ не может считаться достаточно надежным показателем адекватной гипокоагуляции при терапии ПА. Как известно, при определении ПВ в качестве одного из основных реагентов используется тромбопластин, биологическая активность которого существенно варьирует от тканевого происхождения и технологии приготовления, что значимо влияет на показатели ПВ у больных, получавших ПА. Использование в лабораториях тромбопластинов различной чувствительности затрудняет подбор оптимальных дозировок ПА, что снижает эффективность терапии и существенно повышает риск геморрагических осложнений. Предложение использования протромбинового отношения (протромбинового индекса), отражающего отношение ПВ больного, получающего ПА, к ПВ нормальной (контрольной) плазмы, оказалось не в состояние устранить описанные выше недостатки. Так как ПВ “неантикоагулируемой” крови незначительно варьирует при использовании различных тромбопластинов; в то же время, значения ДІВ “антикоагулируемой” крови существенно разнятся при применении тромбопластинов различной активности. Крупным лабораторным достижением, существенно повысившим эффективность и безопасность пероральной антикоагулянтной терапии, явилось внедрение в клиническую практику показателя, именуемого “INR - Международное Нормализационное Отношение (MHO)”, позволяющего стандартизировать показатели ПВ в соответствии с международным индексом чувствительности ISI (МИЧ) тромбопластина, что коррегирует влияние тромбопластинов различной активности на ПВ. Эта комбинированная модель одобрена ВОЗ и рекомендована для практического использования. INR (MHO) == протромбиновый индекс х ISI (МИЧ); где INR (MHO) — Международное Нормализационное Отношение; ': Протромбиновый индекс — отношение ПВ больного (в секундах) к ПВ нормальной контрольной плазмы (в секундах); ISI (МИЧ) — международный индекс чувствительности. Сегодня многие фармпредприятия комбинируют тромбопластиновые реагенты. За ISI (МИЧ), равной 1,0 , принята активность предоставляемого ВОЗ референтного (стандартного) препарата тромбопластина, полученного из мозга человека. Это позволяет отражать результаты исследования в стандартизованных показателях, т.е. в INR (MHO). Таким образом, адекватная оценка уровня коагуляции у больного, получающего ПА, может быть достигнута только при использованиии в лабораторном исследовании тромбопластиновых реагентов с известным индексом чувствительности ISI (МИЧ). В силу экономических причин в большинстве лабораторий нашей страны не обеспечивается необходимое качество определения коагуляционных тестов; до сих пор не внедрено в клиническую практику определение INR (MHO), что существенно затрудняет адекватную оценку уровней гипокоагуляции при лечении ПА. Кроме 'того, подбор оптимальных режимов при лечении ПА также затрудняется в связи с невыполнением пациентом рекомендаций врача, несоблюдением диетического режима, употреблением алкоголя, нерегулярным контролем коагуляционных тестов. ПА взаимодействуют с широким спектром лекарственных препаратов, в результате чего изменяется их антикоагуляционный эффект, что требует более частого изучения коагуляционных тестов. В таблице № 8 представлены препараты и факторы, потенцирующие или ингибирующие антикоагуляционный эффект ПА. Таблица № 8. Препараты и факторы, потенцирующие или ингибирующие антикоагулянтный эффект ПА, (адаптировано из Hirsh, 1995; Stein, Fuster, 1994) Потенцируют эффект варфарина Ингибируют эффект варфарина (удлинение ПВ, увеличение INR) (укорочение ПВ, увеличение INR ПРЕПАРАТЫ: ПРЕПАРАТЫ: Аллопуринол Барбитураты Амиодарон(кордарон) Анаболические стероиды Гризеофульвин Карбамазепин Витамин Е (мегадозы) Пенициллин Дисульфирам Рифампин Изониазид Холестирамин Кетоконазол Холестирол Клофибрат Метронидазол Напроксен Омепразол Пироксикам Сульфинпиразол Тамоксифен Тироксин Триметоприм (сульфаметоксазол) Фенилбутазон Фенитаин Флюконазол Хинидин Цефалоспорины Циметидин Эритромицин ФАКТОРЫ: ФАКТОРЫ: Сниженное потребление витамина К Повышенное потребление Уменьшение абсорбции витамина К витамина К Заболевания печени Алкоголь Тиреотоксикоз Лихорадки различного генеза Некоторые препараты (например, аспирин, тиклид, плайикс) могут увеличивать риск развития кровотечений, ассоциированных с приемом ПА, посредством ингибиции тромбоцитарной функции. Применение ПА в сочетании с приведенными в таблице № 8 препаратами или факторами требует увеличения кратности проведения коагуляционных тестов. И наконец, в широкой клинической практике мы не располагаем препаратами витамина k| (фитоменадион, конакион, коневит, монодион, фитонадион), являющихся антидотами ПА. Следует отметить, что хорошо известный и доступный препарат викасол (препарат витамина Кз) недостаточно эффективен при расстройствах системы гемостаза, обусловленных передозировкой ПА. Таким образом, представленные выше данные о ПА позволяют рекомендовать их использование в широкой клинической практике только при реальной возможности осуществления качественного лабораторного контроля (в частности определение INR - MHO), хорошем знании фармакокинетики и фармакодинамики ПА, их побочных действий и возможности оказывать адекватную помощь при передозировке (прежде всего, кровотечениях). Гепарины Стандартный нефрикциопированный гепарин (НФГ) На протяжении десятилетий НФГ применяется в широкой клинической практике при различных патологических состояниях, сопровождающихся тромбозом и формированием интраваскулярных тромбов в различных бассейнах циркуляции и камерах сердца, а также при тромбоэмболических осложнениях. При этом НФГ рассматривается как препарат выбора как для лечения многих заболеваний, так и для первичной и вторичной профилактики патологических состояний, обусловленных развитием артериального или венозного тромбоза. Выделяют пять ведущих механизмов антикоагулянтного эффекта гепарина: 1) соединяясь с антитромбином-ПІ (АтІІІ), гепарин ингибирует активированные коагуляционные факторы; 2) гепарин может соединяться с гепариновым кофактором-2, ингибируя при этом непосредственно тромбин, что, прежде всего, наблюдается при высоких дозировках гепарина у больных, резистентних к нему. При концентрациях гепарина, используемых в клинической практике, это взаимодействие играет несущественную роль; 3) гепарин вмешивается во взаимодействие коагуляционных факторов на тромбоцитарной поверхности; 4) гепарин ингибирует агрегацию тромбоцитов; й 5) гепарин повышает проницаемость сосудистой стенки. Антикоагулянтный эффект гепарина проявляется главным образом за счет его способности связываться с АтШ и катализировать антикоагулянтный эффект последнего. Для соединения гепарина с АтЩ необходимо наличие специфической пентасахаридной последовательности, содержащей особую глюкозаминовую единицу, которая связывается с лизиновым участком на молекуле АтЩ, продуцируя конформационные изменения, в результате чего на комплексе гепарин/АтШ экспонируется аргинин-реактивный участок. Этот аргининовый участок может затем ингибировать активный центр (serine site) тромбина и ряд других коагуляционных факторов. Наряду с тромбином (фактор На) комплекс гепарин/АтШ также ингибирует факторы Ха, ХПа и 1Ха. Наиболее чувствительны к инактивации тромбин и фактор Ха. В среднем инактивация тромбина приблизительно в 10 раз превышает ингибицию фактора Ха. Для ингибиции тромбина необходимо соединение гепарина как с АтШ, так и с тромбином (ternary complex formation). Для достижения этого молекула НФГ должна превышать 18 моносахаридных единиц (6000 Д). В то же время, для ингибиции фактора Ха необходимо соединение гепарина только с АтШ. Гепариновые молекулы с менее, чем 18 сахаридными остатками, не способны присоединяться к тромбину и АтШ одновременно, а следовательно, не могут катализировать ингибицию тромбина. Напротив, гепариновые фрагменты с несколькими (5 сахаридными единицами) способны катализировать ингибицию Ха фактора посредством АтШ, демонстрируя этим, что они содержат высоко-аффинную пентасахаридную последовательность. При этом не происходит пролонгации активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Существенная часть гепаринового ингибиторного эффекта на коагуляцию, очевидно, опосредуется ингибицией активированной тромбином активации факторов V и VII. После проявления антикоагулянтного эффекта гепарин/АтШ комплексом, из него диссоциируется гепарин, способный далее активировать другие молекулы АтШ. Коммерческий стандартный НФГ, обычно получаемый из слизистой легких или тонкого кишечника коров и свиней, представляет гетерогенную смесь высокосульфатированных полисахаридных цепей, молекулярная масса (м.м.) которых варьирует от 2.000 до 30.000 Д (средние значения составляют 12.000 - 15.000 Д). Только '/з часть молекул НФГ имеет специфическую пентасахаридную последовательность, необходимую для связи с АтШ. Различия в размере/длине, зависящие от числа дисахаридных остатков, а также в заряде и характере сульфатирования определяют функциональную гетерогенность, имеющую место среди гепариновых молекул. Кроме антикоагулянтных эффектов, представленных выше, гепарин обладает целым рядом неантикоагулянтных механизмов, включающих влияние на проницаемость сосудистой стенки и антипролиферативные эффекты на клетки гладкой мускулатуры сосудов, модулирующие ангиогенез. Эти эффекты не связывают с гепариновыми молекулами, содержащими активную пентасахаридную последовательность, ответственную за соединение с АтШ. Они могут быть ответственны за некоторые осложнения гепариновой терапии, прежде всего, кровотечения. В связи с плохой абсорбцией в ЖКТ гепарин применяется парентерально - в/в или п/к. В/м введение гепарина сопряжено с опасностью формирования больших гематом. При в/в применении предпочтительней непрерывный путь введения гепарина, позволяющий уменьшить нежелательные колебания его концентрации в плазме, а следовательно, повысить эффективность терапии и снизить риск кровотечений. После поступления НФГ в циркуляцию он неспецифически связывается с различными плазменными протеинами, с протеинами сосудистого матрикса, а также с эндотелиальными клетками, макрофагами и тромбоцитами. Плазменные протеины конкурируют с АтШ в соединении с НФГ, что уменьшает способность гепарина взаимодействовать с его кофактором. Результатом описанных выше неспецифических взаимодействий НФГ является снижение его биодоступности при небольших концентрациях, а также вариабельность антикоагулянті юго ответа на фиксированные дозировки препарата у различных больных и развитие лабораторного феномена гепариновой резистентности. Очищение (клиренс) гепарина происходит посредством двух механизмов - быстрого и медленного. Быстрая фаза очищения гепарина (механизм насыщения) является результатом его соединения с эндотелиальными клетками, макрофагами и плазменными протеинами, в результате чего он метаболизируется. Медленный механизм очищения гепарина является в основном почечным. Удельный вес быстрого и медленного механизмов очищения гепарина определяется дозировками и молекулярными размерами его цепей. При малых дозировках НФГ его элиминация осуществляется преимущественно быстрым механизмом, возможности которого, однако, ограничены. В связи с этим при более высоких дозировках гепарина быстрый механизм оказывается неспособным его элиминировать, в связи с чем очищение препарата осуществляется преимущественно почечным (медленным) механизмом. Целый ряд фармакокинетических, биофизических и биологических свойств НФГ, которые рассматриваются нами ниже, оказывает неблагоприятное влияние на эффективность терапии, затрудняет подбор оптимальных дозировок препарата и повышает риск развития побочных эффектов, в том числе и жизнеопасных. К таким фармакокинетическим свойствам относится неспецифическое соединение НФГ с плазменными белками, макрофагами и эндотелиальными клетками. Вследствие высокой отрицательной заряженности НФГ неспецифически соединяется с различными плазменными протеинами, включающими гликопротеины, витронектин, липопротеины, фибронектин и фибриноген, а также с белками, секрети ру ем ым и тромбоцитами (тромбоцитарный фактор 4 и ФВ) и с белками, секретируемыми эндотелиальными клетками (ФВ). Некоторые из перечисленных выше белков являются острофазовыми реагентами, в связи с чем уровни их повышаются при различных воспалительных процессах. Такое соединение НФГ с белками уменьшает его количество, способное катализировать АтІІІ, а следовательно, снижает антикоагулянтную активность препарата. Кроме того, во время тромбообразования происходит освобождение из тромбоцитов и эндотелиальных клеток тромбоцитарного фактора 4 и ФВ соответственно, с которыми связывается гепарин. Широкая вариабельность плазменных уровней белков, связывающихся с гепарином, у больных с тромбозами и тромбоэмболиями обусловливает непредсказуемость антикоагулянтного ответа на НФГ, а также необходимость в ряде ситуаций применения очень высоких дозировок препарата для достижения оптимальной гипокоагуляции (т.е. развития феномена гепариновой резистентности). Неспецифическое соединение НФГ с белками и клетками, а также плохо прогнозируемая скорость его элиминации из плазмы требуют постоянного мониторирования лабораторных тестов коагуляции, в частности, АЧТВ, для достижения и поддержания оптимальной гипокоагуляции. К биофизическим свойствам НФГ, ограничивающим его эффективность, относится неспособность комплекса гепарин-АтШ инактивировать тромбин, связанный с фибрином, и тромбин, экспонированный на субэндотелиальный матрикс, а также фактор Ха, связанный с фосфолипидными поверхностями в протромбиназном комплексе. По мнению Hirsh, Hamilton (1998), такая неспособность НФГ инактивировать связанный тромбин и связанный фактор Ха может объяснить его ограниченную эффективность при нестабильной стенокардии, коронарной ангиопластике и коронарном тромболизисе. К биологическим свойствам НФГ, создающим нередко серьёзные проблемы при применении, относятся его способность вызывать кровотечения (в том числе и жизнеопасные), а также тромбоцитопению и остеопороз. Частота гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в различных сообщениях довольно варьирует от 3 до 10%. По данным недавно опубликованного рандомизированного исследования, частота ГИТ при применении НФГ составила 3%. Развитие ГИТ представляется следующим образом - при связывании гепарина с тромбоцитами происходит активация тромбоцитов и освобождение тромбоцитарного фактора 4. Гепарин формирует комплексы с последним и стимулирует формирование антител к структурам тромбоцитов, вследствие чего и развивается ГИТ. Тромбоцитопения обычно развивается на 5 - 15 дни после начала применения НФГ (в среднем на 10 день). Вместе с тем, у лиц ранее принимавших гепарин, развитие тромбоцитопении может иметь место уже через несколько часов после введения НФГ. Приблизительно у 20% больных с ГИТ наблюдается артериальный или венозный тромбоз, развитие которого связывают с активацией тромбоцитов, индуцируемой описанным выше иммунологическим механизмом. Остеопороз является одним из осложнений длительной терапии НФГ. В недавних исследованиях показано снижение костной плотности У /з больных, принимавших НФГ более 3х месяцев, а в 2%-3% случаев при этом наблюдалось развитие спонтанных переломов костей. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) Описанные выше недостатки НФГ и центральная роль тромбина в тромбогенезе обусловили интенсивные поиски новых антикоагулянтов, среди которых, по мнению многих авторов, особенно многообещающими являются НМГ и прямые ингибиторы тромбина, действующие независимо от атііі и соединяющиеся непосредственно с тромбином. Технология получения НМГ путем деполимеризации стандартного гепарина была впервые разработана в конце 70-х годов XX века Лабораторией Шоаи (Choay), входящей в настоящее время в состав компании “Санофи-Синтелабо”. Результатом этого явилось внедрение на рынке с середины 80-х годов Фраксипарина (надропарина кальция) и других НМГ. НМГ являются фрагментами НФГ, продуцируемыми посредством химической или энзиматической деполимеризации. Размер этих фрагментов составляет приблизительно '/з размера молекул НФГ. Подобно НФГ, НМГ гетерогенен в отношении м.м., составляющей от 1.000 до 10.000 Д (средняя м.м. - 4.000-6.500 Д). Деполимеризация НФГ обусловливает изменения в фармакокинетическом и антикоагулянтном профиле фракций низкой м.м. В таблице № 9 представлены характеристики НФГ и НМГ. НМГ продуцируют антикоагулянтный эффект посредством связи с атііі через ту же уникальную пентасахаридную последовательность, что и НФГ. Таблица № 9. Характеристики стандартного НФГ и НМГ Характеристики Стандартный НФГ НМГ Средняя м.м. (Д) 12.000-15.000 4.000-6.500 Число сахаридных единиц 40-50 (среднее число — 45) 13-22 (среднее число- 15) Активность в отношении ингибиции факторов Ха: На 1 : 1 От2: 1 до 4:1 Связь с: Плазменными белками Белками матрикса сосудистой стенки Эндотелиальными клетками и макрофагами ++ + + + Биодостунность при п/к введении малых дозировок + (-30%) +++ (-100%) Связь с тромбоцитами ++ + Ингибиция тромбоцитарной функции +++ ++ Элиминация Посредством связи с Эндотелиальными клетками и макрофагами с последующей деполимеризацией, а также почечными В основном почечными механизмами механизмами. Период полувыведения после однократного в/в введения Около 60 мин. Около 1,5-4,5 ч. Повышение сосудистой проницаемости +++ + усиление микрососудистого Кровотечения в эксперименте +++ + Примечания: НФГ - нефракционированный гепарин, НМГ -"изкомолекулярные гепарины; “+++” - выраженное; “++” - умеренное; “+” - отсутствует или минимальное. Деполимеризация НФГ в (фрагменты низкой молекулярной массы результируется в пять важных изменений в его свойствах, что показано в таблице № 10. Таблица № 10. Биологические последствия снижения связывания НМГ с белками и клетками. Мишень связывания Биологические эффекты Клинические последствия Тромбин Снижение отношения анти-Па : анти-Ха Снижение риска кровотечений Белки Снижение связывания с белками Более прогнозируемый антикоагулянтный ответ. Мониторирование лабораторных показателей, отражающих антикоагулянтный эффект, необязательно Макрофаги Очищение в основном Увеличение плазменного через почечные механизмы полувыведения, в связи с чем приемлемо и эффективно п/к применение с кратностью 1 раз в сутки или 2 раза в сутки Тромбоциты Снижение частоты развития гепарин -зависимых антител Снижение частоты гепарин-индуцируемой тромбоцитопении Остеобласты Снижение активации Снижение частоты остеокластов развития остеопороза и спонтанных переломов костей Представленные в таблице № 10 особенности биологических (Ьйектов НМГ обусловлены снижением их связывания с белками и клетками. Они включают: 1) сниженную способность катализировать инактивацию тромбина, так как малые гепариновые фрагменты не могут соединяться с тромбином (хотя они сохраняют способность инактивировать фактор Ха); 2) снижение неспецифического связывания НМГ с белками повышает возможность прогнозирования дозо-зависимых эффектов; 3) снижение связывания НМГ с макрофагами и эндотелиальными клетками ассоциируется с увеличением плазменного полувыведения; 4) снижение связывания НМГ с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4 уменьшает частоту развития ГИТ; и 5) снижение связывания НМГ с остеобластами результируется в меньшую активацию остеокластов, что обусловливает снижение риска развития остеопороза и спонтанных переломов костей. Кроме того, важно еще раз отметить, что элиминация НМГ осуществляется в основном почечными механизмами, и время их биологического полувыведения увеличивается у больных с почечной недостаточностью. НМГ оказывают преимущественно ингибиторный эффект на активированные коагуляционные факторы и обладают меньшей способностью, чем НФГ, вызывать кровотечения. Таким образом, НМГ потенциально в большей мере более антитромботические, чем геморрагические, по сравнению с НФГ. Фундаментальное различие между НМГ и НФГ состоит в том, что первые оказывают минимальный эффект (или вообще таковой отсутствует) на глобальные тесты коагуляции. Так, НФГ в малых концентрациях вызывают гипокоагуляцию, что отражается увеличением АЧТВ и тромбинового времени свертывания. В то же время, для продуцирования даже небольшого эффекта на коагуляционные тесты дозировки НМГ должны превышать приблизительно в 10 раз таковые у НФГ. При применении терапевтических дозировок отсутствуют изменения коагуляционных тестов (или они незначительные). Однако, несмотря на это НМГ сохраняют мощную способность ингибировать процессы тромбозирования. В эксперименте показано, что антитромботический эффект НМГ эквивалентен таковому у НФГ. Однако при этом частота кровотечений ниже при применении НМГ. Важное клиническое преимущество НМГ над НФГ обусловлено различиями в их плазменном клиренсе (очищении). Как мы уже отмечали, НФГ очищается из циркуляции механизмом насыщения, включающим связь гепарина с плазменными протеинами, макрофагами и эндотелием. Пока превалирует такая связь, антитромботическая активность НФГ несущественна. Характер связывания НФГ характеризуется широкой индивидуальной вариабельностью и зависит от наличия и особенностей патологических процессов, т.к. протеины, связывающиеся с НФГ, являются острофазовыми реагентами, повышающимися при различных патологических процессах и стрессовых ситуациях. Напротив, связь НМГ с белками, макрофагами и эндотелием незначительна, в связи с чем их биодоступность при п/к применении высокая. Благодаря этим свойствам, НМГ обладают стабильным дозозависимым прогнозируемым эффектом, что значимо повышает их клиническое преимущество над НФГ. В многочисленных рандомизированных исследованиях показана безопасность и высокая антитромботическая эффективность НМГ, как при лечении различных патологических состояний, так и их профилактики. В группе исследований, посвященных изучению эффективности НМГ при венозных тромбозах и легочных тромбоэмболиях, показаны высокая эффективность и безопасность НМГ, не уступающие таковым у НФГ. Однако важно отметить, что НМГ назначались в дозах, рассчитываемых на массу тела, и лечение осуществлялось без мониторирования тестов коагуляции. В то же время, при лечении НФГ, контроль уровней коагуляции и подбор дозировок требовали мониторирования АЧТВ. Так, в Европейском Исследовании Фраксипарина — European Fraxiparin Study (EPS - 1988) было установлено достоверное преимущество Фраксипарина перед НФГ, применяемым по 5000 ME 3 раза в сутки, в профилактике венозных тромбоэмболии. Обнадеживает сообщение Кау et al.(1995), показавших снижение летальности у больных с острым ишемическим инсультом под влиянием НМГ Фраксипарина. Причем, у больных, принимавших НМГ, не наблюдалось повышения риска геморрагической трансформации церебрального инфаркта. В серии исследований, оценивающих эффективность НМГ при нестабильной стенокардии и остром ИМ, показано их благоприятное влияние на течение заболевания - снижение частоты развития ИМ и летальных исходов (соответственно). Таким образом, НМГ представляют новый класс антикоагулянтов, имеющий фармакологические и биологические преимущества перед НФГ (более длительный период полувыведения, более высокая биодоступность и прогнозируемый антикоагулянтный ответ на дозировки, устанавливаемые относительно массы тела). Эти преимущества выражаются в возможности применения НМГ п/к с частотой один или два раза в сутки без лабораторного мониторирования коагуляционных тестов, в возможности его длительного применения (в том числе амбулаторного), а также в снижении частоты таких серьезных осложнений, как кровотечения, тромбоцитопения и остеопороз. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что НМГ представляют гетерогенную группу в отношении м.м. и антикоагулянтной активности. В таблице № 11 представлены характеристики различных представителей НМГ. Таблица №11. Характеристика различных НМГ Препарат Средняя м.м. (Да) Биодоступность Отношение анти-Ха/анти-І Іа Регистрация в Украине Ардепарин (Нормифло)' 5300 60%-' 2,0 Отсутствует Дальтепарин (Фрагмин) 6000' 75%' 1,9-3,2' Зарегистрирован Эноксапарин (Клексан, Ловенокс) 4500' 90%-' 3,3-3,5' Зарегистрирован Надропарин (Фраксипарин) 4300" 99%' 2,5-4,0' Зарегистрирован Ревипарин (Кливарин)' 3900 Нет данных Около 3 Ххххххх Сертопарин (Тропарин, сандопарин)' 5200 Нет данных 1,5-2,5 Зарегистрирован Тинзапарин (Иннохеп) 65002 77%' 1,5-2,5' Отсутствует В экспериментальных и клинических исследованиях выявлены Дззличия в биологической активности различных представителей НМГ. ?|гГи различия, очевидно, обусловлены структурной гетерогенностью различных гепаринов низкой м.м., что связано с различиями в технологических процессах при их изготовлении. В эксперименте показана неоднозначность в биодоступности различных НМГ. На основании углубленного анализа данных литературы, посвященных различным вопросам НМГ, Farced et al. (1998) отмечают наличие вариабельности в характеристиках различных НМГ. Причем, неоднозначность характеристик НМГ может быть несущественна при малых дозировках; в то же время, при более высоких дозировках (таких, которые применяются в клинической практике) различия между НМГ могут становиться клинически значимыми. Каждый представитель класса НМГ оказывает лечебный эффект в присущей ему индивидуальной манере и имеет свой собственный профиль безопасность/эффективность. Различные препараты НМГ нельзя рассматривать как взаимозаменяемые. В связи с этим клиницисты должны считать любой представитель НМГ индивидуальным препаратом, при назначении которого необходимо знание его характеристик, включающих биодоступность, время полувыведения, показания к применению и безопасность. Мы считаем необходимым более подробно остановиться на одном из препаратов НМГ надропарине, выпускаемом компанией “Санофи” под названием ФРАКСИПАРИН, который уже на протяжении нескольких лет успешно и довольно широко используется в Украине для лечения и профилактики различных тромботических и тромбоэмболических ситуаций, что позволило накопить определенный опыт нашими врачами по его применению. В свете сказанного выше об индивидуальных особенностях различных представителей препаратов НМГ, необходимо не только продолжить применение фраксипарина в нашей стране, но и расширять сферы его использования. Фраксипарин является первым из препаратов НМГ, нашедших применение в клинической практике. За короткий срок с 1986 г. лечение фраксипарином проведено более 65 млн. больным. Его м.м. составляет 4 300 Д, а биодоступность 98 - 99 %. Фраксипарин обладает потентной анти-Ха активностью и малой анти-Па активностью, в связи с чем соотношение антифакторной активности Ха/Па у него одно из более высоких среди препаратов НМГ и составляет около 3,5 : 1 . Важными преимуществами фраксипарина перед НФГ являются его низкая способность 1) связываться с плазменными белками и эндотелием; 2) активировать тромбоциты и 3) ингибировать тромбоцитарный фактор 4; а также 4) низкий риск развития тромбоцитопении; и 5) отсутствие необходимости в проведении мониторирования коагуляционных тестов. По данным крупного исследования, частота развития тромбоцитопении у 15 млн. больных, принимавших Фраксипарин, составила 0,001%. В контексте тематики данных “Рекомендаций” мы сочли важным представить результаты ряда исследований, посвященных оценке эффективности различных НМГ при ОКС. Первое контролируемое рандомизированное сравнительное исследование эффективности НМГ и НФГ было проведено в 1995 г. Е. Gurfinkel с соавт. В том исследовании 219 больных с нестабильной Сн и “тихой” ишемией получали или фраксипарин (0,1 мл/10кг массы тела п/к дважды в сутки, т.е. стандартную лечебную дозу) в сочетании с аспирином (200 мг/сут), или НФГ путем непрерывной в/в инфузии под контролем АЧТВ в сочетании с аспирином (200 мг/сут), или только аспирин (200 мг/сут). В группе больных, получавших фраксипарин в комбинации с аспирином, имело место достоверно меньше эпизодов стенокардии, “тихой” (асимптоматической) ишемии и частоты развития ИМ, по сравнению с двумя другими группами больных, получавших НФГ в сочетании с аспирином или только аспирин. Причем это исследование было прекращено досрочно по этическим соображениям в связи с доказательствами существенного преимущества терапии НМГ в сочетании с аспирином над двумя другими вариантами. Такое преимущество НМГ (фраксипарина) послужило основанием для его использования в клинической практике, а также отправной точкой для проведения дальнейших крупномасштабных исследований. В последние годы опубликованы результаты ряда многоцентровых контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности различных НМГ при ОКС. По данным многоцентрового исследования FRISC (1997) с участием 1482 больных с ОКС (нестабильная Сн / ИМ без зубца Q), непосредственная (6 суток) эффективность (частота летальных исходов, развитие ИМ и рецидивов Сн) терапии дальтепарином (п/к дважды в сутки по 120 анти-Ха МЕ/кг) не отличалась от таковой в группе больных, получавших в/в инфузию "ФГ под контролем АЧТВ. Продолжение терапии дальтепарином (в меньшей дозировке) до 45 суток (продленная фаза двойного слепого исследования) не давало преимуществ в э4)фективности по сравнению с плацебо. Все больные обеих групп получали аспирин (75-165 мг/сут). эти результаты были подтверждены в недавно опубликованном (1999 '•) исследовании FRISC II с участием 2267 больных с ОКС, где эффективность терапии дальтепарином (5 000 - 7 500 ME дважды в сутки) в течении 3-х месяцев достоверно не отличались от таковой при введении плацебо. В многоцентровом рандомизированном исследовании FRAX.I.S. (1999) сравнивалась эффективность вводимого п/к два раза в сутки НМГ фраксипарина с НФГ, применяемым в/в под контролем АЧТВ. Длительность лечения в обеих группах больных с ОКС составила в среднем 5,2 суток. Результаты исследования FRAX.I.S. подтвердили высокую эффективность фраксипарина при ОКС: по жестким конечным точкам (риск смерти и ИМ) лечение было эффективным у 96,9% пациентов; частота кровотечений составила всего 0,7%. В этом исследовании эффективность НМГ фраксипарина была сопоставима с эффективностью внутривенного НФГ, дозируемого под контролем АЧТВ. В двух исследованиях ESSENCE (1997) и TIMI также подтверждена достаточно высокая эффективность другого представителя НМГ эноксапарина у больных с ОКС, которая по данным исследователей превосходила таковую у НФГ. Таким образом, сегодня большинство Европейских и Североамериканских экспертов считают, что НМГ у больных с ОКС, включающими нестабильную Сн, острый ИМ без элевации сегмента ST и зубца Q и острый ИМ с элевацией сегмента ST и зубцом Q обладают высокой эффективностью и безопасностью, сопоставимыми с применением в/в НФГ под контролем АЧТВ. Применение НФГ должно осуществляться под строгим контролем АЧТВ с целью достижения оптимальных уровней гипокоагуляции и снижения риска развития кровотечений. Однако в клинической практике даже в Западных странах, а тем более в Украине, далеко не всегда удается обеспечить режим непрерывного в/в введения НФГ. Прерывистое п/к применение НФГ под контролем общего времени свертывания или других коагуляционных тестов, не дающих адекватной оценки состояния коагуляции, не обеспечивает надлежащую эффективность лечения и повышает риск развития кровотечений. В то же время, использование НМГ позволяет достигать оптимальной эффективности терапии и свести к минимуму риск осложнений. Важным преимуществом НМГ также следует отнести отсутствие необходимости в проведении коагуляционных тестов и удобство применения (1—2 раза в сутки). Как мы уже упоминали выше, НМГ представляют гетерогенную группу препаратов с различными характеристиками (см. таблицу № 11), которые нельзя рассматривать как взаимозаменяемые. Как видно из 'таблицы № 11, фраксипарин (надропарин кальция) имеет самую низкую молекулярную массу и самую высокую биодоступность среди НМГ. Инъекции фраксипарина хорошо переносятся, что связано с природой кальциевой соли. Применение фраксипарина при ОКС утверждено МЗ Украины, обосновано многочисленными клиническими данными и опытом украинских кардиологов.