_ 2ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. 2ФАРМАКОДИНАМИКА 0 - действие лекарственных препаратов на орга- низм. Она изучает: - воздействие лекарственных препаратов на организм; - механизмы этого воздействия на разных уровнях (молекулярный, клеточный, тканевой, органный, системный); - виды фармакологического действия; - зависимость эффекта препарата от дозы, способов введения; - зависимость действия препарата от характеристик организма (пол, возраст, наследственность, состояние, конституция и др.) - полезные и вредные эффекты препаратов; - фармакологическое взаимодействие. Из фармакодинамики лекарственного препарата вытекают показания и противопоказания к его применению, взаимодействия лекарственных ве- ществ в организме и другие важные моменты. Один из наиболее важных вопросов в фармакодинамике - раскрытие механизмов действия препаратов, что позволяет вести направленный поиск лекарственных веществ, а также проводить правильное лечение. Действие лекарственных веществ является в той или иной степени избирательным (по отношению к различным тканям, органам, клеточным органеллам или рецепторам). Это взаимодействие препаратов с орга- низмом в большинстве случаев носит рецепторый характер, реже встре- чаются нерецепторные взаимодействия. Рецептор - мокромолекула, с которой могут связываться лекарс- твенные вещества или эндогенные регуляторные вещества (белки, гли- копротеины, реже нуклеопротеины, нуклеиновые кислоты или другие макромолекулы). Взаимодействие лекарственного вещества с макромоле- кулой организма не обязательно означает взаимодействие с рецепто- ром, так как не каждая макромолекула является рецептором. Рецепто- ром является макромолекула, имеющая так называемые функциональ- но-метаболические корреляты - при взаимодействии с рецептором про- исходят закономерные сдвиги в состоянии органов и тканей, причём эти сдвиги находятся в физиологических пределах (регуляторные изме- нения). Пример нерецепторного взаимодействия - связь лекарственного вещества с белками плазмы, так как белки плазмы не являются рецеп- торами. Повреждающее действие вещества на макромолекулу также не является рецепторным взаимодействием (например, повреждающее дейс- твие антибиотиков на различные структуры микрооганизмов). Характер взаимодействия лекарственного вещества с рецептором - 2 - зависит от их физико-химического сродства (аффинитет). Чем больше аффинитет, тем в меньших концентрациях лекарственное вещество вызы- вает эффект. Связь лекарственного вещества с рецептором осуществляется пос- редством непрочных, временных связей (ионные, водородные, ван-дер-ваальсовы, гидрофобные связи). Из-за непрочности этой связи по мере снижения концентрации лекарственного вещества комплексы "лекарственное вещество-рецептор" разрушаются. Прочные, ковалентные связи при взаимодействии лекарственных веществ с макромолекулами организма крайне редки, характерны для веществ с заметными токси- ческими эффектами, так как необратимое связывание носит повреждаю- щий характер и после этого требуется синтез новых макромолекул (пример - действие фосфорорганических соединений на холинэстеразу, активность этого фермента восстанавливается по мере синтеза новых молекул холинэстеразы). С рецепторами могут взаимодействовать эндогенные вещества - гормоны, медиаторы (ГАМК, ацетилхолин, норадреналин и др.), аутако- иды (или "самолекарства" - группа регуляторных веществ, действующих в пределах одной ткани, это простагландины, гистамин, кинины, лей- котриены, пептидные эндогенные регуляторы - цитокины, факторы роста и др.). Рецепторы и предназначены для взаимодействия с этими ес- тественными для организма эндогенными веществами, и рецепторы назы- вают по названию эндогенного регуляторного соединения (ацетилхолин - холинергические рецепторы, норадреналин - адренергические рецеп- торы и т.д.). С этими же рецепторами взаимодействуют и лекарствен- ные препараты. Все эти эндо- и экзогенные вещества, способные взаи- модействовать с рецепторами, называются лигандами. К настоящему времени открыты рецепторы с неустановленными эндогенными лигандами, но с существующими экзогенными лигандами. Например, бензодиазепины (являющиеся транквилизирующими, снотворными и противосудорожными препаратами) специфически взаимодействуют с бензодиазепиновыми ре- цепторами, для которых пока не уточнены эндогенные лиганды. Существует очень много видов рецепторов, объединённых в нес- колько семейств. Из них наиболее известными и распространёнными яв- ляются рецепторы, расположенные на клеточной мембране. Их несколько типов, например, есть рецепторы, являющиеся ионными каналами. При- мер - Н-холиннергические рецепторы, расположенные в нервно-мышечных синапсах, на мембране мышечных клеток, и предназначены для транспорта натрия в клетку в момент открытия этих каналов. Каналы откры- ваются при взаимодействии ацетилхолина с данным каналом-рецептором, натрий входит в клетку, возникает деполяризация её мембраны, и воз- буждение распространяется по мышечному волокну. Существуют и другие каналы-рецепторы. Другой вариант семейств рецепторов на клеточных мембранах - каталитические рецепторы, обладающие ферментативной активностью. Они состоят из двух участков (доменов), один из которых находится на наружной стороне клеточной мембраны (лиганд-связывающий домен), и связан белковой цепочкой через мембрану с другим участком рецеп- тора, расположенным внутри клетки (каталитический домен). Каталити- ческий домен обладает ферментативной активностью (чаще тирозинки- назной - фосфорилирует белки по тирозиновым остаткам в полипептид- ной цепи). Связывание лиганда с рецептором ведёт к конформационным изменениям в структуре рецептора-фермента с увеличением его фермен- тативной активности, что ведёт к фосфорилированию белков и пониже- нию или понижению их метаболической активности (в зависимости от предназначения), могут фосфорилироваться также ионные каналы. При- мером такого рецептора является инсулиновый рецептор, обладающий тирозинкиназной активностью. Следующая группа рецепторов сопряжена с так называемыми G-бел- ками (ГТФ-связывающие белки). Это целая рецепторная система: на мембране находитсяся гликопротеин, он при связывании с лигандом взаимодействует с G-белками, они в свою очередь передают сигнал на следующее звено - чаще на мембранные ферменты (фосфолипазы, напри- мер фосфолипаза С). G-белки являются трансдукторами, природа их оп- ределяется направленностью процесса, и существуют 2 вида G-белков: G-ингибиторные и G-стимуляторные белки. Если рецептор связан с G-ингибиторным белком, то активация рецептора подавляет последующие звенья передачи сигнала (пример - возбуждение М 42 0-холинорецептора, R Ъ Ћ который связан с G-ингибиторным белком, приводит к подавлению ак- тивности аденилатциклазы, что ведёт к снижению содержания в клетке цАМФ и т.д.). Если рецептор связан с G-стимуляторным белком, то его соединение с лигандом ведёт к активации последующих метаболических процессов. Целесообразность существования G-белков заключается в том, что с одним рецептором может быть связано много G-белков, и при стимуляции рецептора сигнал может многократно усиливаться. Рецепторы могут располагаться на клеточной мембране или свободно находиться в цитозоле (например, рецепторы стероидных гормо- нов, после связывания с лигандом они транспортируются в ядро). Су- ществуют ферментные рецепторы (например, цитоплазматическая гуани- латциклаза, являющаяся мишенью некоторых лекарственных препаратов). Рецепторы могут располагаться в ядре (в хроматине, на участках нук- леиновых кислот, с ними также могут взаимодействовать лекарственные препараты). Описаны основные типовые варианты рецепторов, частных же вари- антов огромное количество. Рецептоы, являющиеся ионными каналами, называют также 1ионотропными 0, а рецепторы, связанные с метаболичес- кими процессами, называют 1метаботропными 0. Нерецепторные взаимодействия являются более редкими. Например, механизм действия антацидных препаратов заключается в химической нейтрализации соляной кислоты в желудке. Существуют хелатообразую- щие взаимодействия (связывание металлов в хелатные комплексы). Ещё одним примером нерецепторных взаимодействий является прямое повреж- дающее воздействие на макромолекулы организма (многие противоопухо- левые препараты). Вторичные передатчики сигнала от рецептора называются вторич- ными мессенджерами, или вторичными медиаторами. Наиболее типичными вторичными мессенджерами являются цАМФ, другие циклические нуклео- тиды (цГМФ), продукты гидролиза фосфолипидов - диацилглицерин, три- фосфоинозитолы. Роль вторичных мессенджеров заключается в активации ферментов (протеинкиназ), которые фосфорилируют белки, меняя их функциональную активность. При взаимодействии лиганда с рецептором развивается тот или иной эффект. Согласно оккупационной теории Кларка, сила действия пропорциональна количеству занятых рецепторов. Когда все рецепторы заняты, это соответстует максимальному эффекту, и отсюда следует, что сила действия лекарственного препарата зависит от его аффините- та к рецептору - чем выше аффинитет, тем меньше требуемая концент- рация лекарственного препарата и больше сила его действия. В пос- леднее время выяснено, что лиганды по-разному связываются с рецеп- тором - это зависит не только от силы связывания, но и от того, что при этом происходит. Дело в том, что рецептор может находиться в разных конформационных состояниях - активном и неактивном (активное состояние - открытый ионный канал ионотропного рецептора и активный ход метаболических процессов при метаботропном рецепторе; неактивное состояние - закрытый канал и замедленный ход метаболических процессов). Обычно подавляющее большинство рецепторов находится в неактивном состоянии, активная фракция - только небольшая часть их. Есть лекарственные препараты, обладающие сродством только к актив- ной фракции рецепторов, тогда вся неактивная фракция постепенно пе- реходит в активную (поскольку фракции находятся в динамическом рав- новесии), с которой связываются последующие порции препарата. Так происходит при действии агонистов, которые конкурируют с эндогенны- ми лигандами (поэтому и называются агонистами - от слова "борец"). Другие лекарственные препараты одинаково взаимодействуют и с актив- ной, и с неактивной фракциями - тогда препарат не вызывает перехода неактивной фракции рецепторов в активную. Такие лекарственные пре- параты называются антагонистами, они конкурентно блокируют взаимо- действие рецептора с агонистом, сам не вызывая изменений. Следующий вариант - лиганд (лекарственный препарат) связывается преимущест- венно с активной фракцией, но не исключительно (как полные агонис- ты), тогда он даёт только часть эффекта полного агониста (это час- тичный, или парциальный агонист). Выраженность этого частичного агонизма может быть различной. Возможен другой вариант частичного агонизма - наблюдается связывание преимущественное, но менее выра- женное, с неактивной фракцией, тогда эффект активации рецепторов выражен в малой степени, фактически такой препарат будет вызывать в основном антагонистический эффект, хотя имеют и небольшую агонисти- ческую активность. Такие вещества называют антагонистами с частич- ной агонистической активностью (или с внутренней активностью). Та- ковы основные типы взаимодействия лигандов с рецепторами. Типовые механизмы действия лекарственных веществ: конкретных механизмов действия лекарств очень много, но их можно свести в нес- колько характерных вариантов (и рецепторные, и нерецепторные взаи- модействия): 1.Воспроизведение действия естественного для рецептора агонис- та - миметическое действие (от слова "подражаю"), и препарат взаи- модействует с рецептором так же, как и эндогенный агонист. При этом взаимодействии происходит переход рецепторов в активное состояние с последующими функционально-метаболическими сдвигами. Миметическое действие является синонимом агонистического действия, но агонизм - более широкий термин, так как для некоторых рецепторов не найден эндогенный лиганд (препарат никому не подражает - агонизм есть, а миметического действия нет). Если воспроизводится действие ацетил- холина, действие называется холиномиметическим, воспроизведение действия норадреналина - адреномиметический эффект и т.д. 2.Конкурентная блокада действия агониста - литическое, или блокирующее действие (синоним антагонизма). Антагонисты связываются с рецептором без конформационных изменений, но препятствуют взаимо- действию рецептора с агонистом. 3.Аллостерическое взаимодействие: препарат связываетя не с ак- тивным компонентом рецептора, с которым взаимодействует агонист, а с рядом расположенным регуляторным участком рецептора (так называе- мые рецепторы II порядка). Взаимодействие с рецептором по аллосте- рическому механизму приводит к конформационным изменениям основной части рецептора - чувствительность его к агонисту либо уменьшается, либо увеличивается. Классический пример - взаимодействие бензодиа- зепинов с регуляторными участками ГАМК-рецепторов, эти регуляторные участки называются бензодиазепиновыми рецепторами (рецепторы II по- рядка), при их активации тормозящее действие ГАМК в ЦНС усиливает- ся. Все остальные рецепторные типовые механизмы явялются частными примерами