_ 2ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.

      2ФАРМАКОДИНАМИКА 0 - действие лекарственных препаратов  на  орга-

низм. Она изучает:

     - воздействие лекарственных препаратов на организм;

     - механизмы этого воздействия на разных уровнях (молекулярный,

клеточный, тканевой, органный, системный);

     - виды фармакологического действия;

     - зависимость эффекта препарата от дозы, способов введения;

     - зависимость  действия  препарата  от характеристик организма

(пол, возраст, наследственность, состояние, конституция и др.)

     - полезные и вредные эффекты препаратов;

     - фармакологическое взаимодействие.

Из фармакодинамики  лекарственного  препарата  вытекают показания и

противопоказания к его применению, взаимодействия лекарственных ве-

ществ в организме и другие важные моменты.

     Один из наиболее важных вопросов в фармакодинамике - раскрытие

механизмов действия  препаратов,  что  позволяет вести направленный

поиск лекарственных веществ, а также проводить правильное лечение.

     Действие лекарственных веществ является в той или иной степени

избирательным (по отношению к различным тканям,  органам, клеточным

органеллам или  рецепторам).  Это взаимодействие препаратов с орга-

низмом в большинстве случаев носит рецепторый характер, реже встре-

чаются нерецепторные взаимодействия.

     Рецептор - мокромолекула,  с которой могут связываться лекарс-

твенные вещества или эндогенные регуляторные вещества (белки,  гли-

копротеины,  реже нуклеопротеины,  нуклеиновые кислоты  или  другие

макромолекулы). Взаимодействие лекарственного вещества с макромоле-

кулой организма не обязательно означает взаимодействие  с  рецепто-

ром, так как не каждая макромолекула является рецептором.  Рецепто-

ром является макромолекула,  имеющая  так  называемые  функциональ-

но-метаболические корреляты  - при взаимодействии с рецептором про-

исходят закономерные сдвиги в состоянии органов  и  тканей,  причём

эти сдвиги находятся в физиологических пределах (регуляторные изме-

нения). Пример нерецепторного взаимодействия - связь лекарственного

вещества с белками плазмы,  так как белки плазмы не являются рецеп-

торами. Повреждающее действие вещества на  макромолекулу  также  не

является рецепторным взаимодействием (например,  повреждающее дейс-

твие антибиотиков на различные структуры микрооганизмов).

     Характер взаимодействия  лекарственного  вещества с рецептором



                               - 2 -

зависит от их физико-химического сродства (аффинитет).  Чем  больше

аффинитет, тем в меньших концентрациях лекарственное вещество вызы-

вает эффект.

     Связь лекарственного вещества с рецептором осуществляется пос-

редством непрочных,   временных   связей    (ионные,    водородные,

ван-дер-ваальсовы, гидрофобные связи). Из-за непрочности этой связи

по мере снижения  концентрации  лекарственного  вещества  комплексы

"лекарственное вещество-рецептор" разрушаются. Прочные, ковалентные

связи при взаимодействии лекарственных  веществ  с  макромолекулами

организма  крайне редки,  характерны для веществ с заметными токси-

ческими эффектами,  так как необратимое связывание носит повреждаю-

щий характер  и  после  этого  требуется  синтез новых макромолекул

(пример - действие фосфорорганических соединений на  холинэстеразу,

активность этого  фермента  восстанавливается по мере синтеза новых

молекул холинэстеразы).

     С рецепторами  могут  взаимодействовать  эндогенные вещества -

гормоны, медиаторы (ГАМК, ацетилхолин, норадреналин и др.), аутако-

иды (или "самолекарства" - группа регуляторных веществ, действующих

в пределах одной ткани,  это простагландины, гистамин, кинины, лей-

котриены, пептидные эндогенные регуляторы - цитокины, факторы роста

и др.).  Рецепторы и предназначены для взаимодействия с  этими  ес-

тественными для организма эндогенными веществами, и рецепторы назы-

вают по названию эндогенного регуляторного соединения  (ацетилхолин

- холинергические рецепторы,  норадреналин - адренергические рецеп-

торы и т.д.).  С этими же рецепторами взаимодействуют и лекарствен-

ные препараты. Все эти эндо- и экзогенные вещества, способные взаи-

модействовать с рецепторами,  называются  лигандами.  К  настоящему

времени открыты рецепторы с неустановленными эндогенными лигандами,

но с существующими экзогенными лигандами.  Например, бензодиазепины

(являющиеся транквилизирующими,  снотворными  и  противосудорожными

препаратами) специфически взаимодействуют с бензодиазепиновыми  ре-

цепторами, для которых пока не уточнены эндогенные лиганды.

     Существует очень много видов рецепторов,  объединённых в  нес-

колько семейств. Из них наиболее известными и распространёнными яв-

ляются рецепторы, расположенные на клеточной мембране. Их несколько

типов, например,  есть рецепторы, являющиеся ионными каналами. При-

мер - Н-холиннергические рецепторы, расположенные в нервно-мышечных

синапсах,  на мембране мышечных клеток,  и предназначены для транспорта
натрия в клетку в момент открытия этих каналов. Каналы откры-

ваются при взаимодействии ацетилхолина с данным каналом-рецептором,

натрий входит в клетку, возникает деполяризация её мембраны, и воз-

буждение распространяется по мышечному волокну. Существуют и другие

каналы-рецепторы.

     Другой вариант  семейств  рецепторов  на клеточных мембранах -

каталитические рецепторы,  обладающие  ферментативной  активностью.

Они состоят  из двух участков (доменов),  один из которых находится

на наружной стороне клеточной мембраны (лиганд-связывающий  домен),

и связан  белковой цепочкой через мембрану с другим участком рецеп-

тора, расположенным внутри клетки (каталитический домен). Каталити-

ческий домен  обладает  ферментативной активностью (чаще тирозинки-

назной - фосфорилирует белки по тирозиновым остаткам в  полипептид-

ной цепи).  Связывание лиганда с рецептором ведёт к конформационным

изменениям в структуре рецептора-фермента с увеличением его фермен-

тативной активности,  что ведёт к фосфорилированию белков и пониже-

нию или понижению их метаболической активности  (в  зависимости  от

предназначения), могут фосфорилироваться также ионные каналы.  При-

мером такого рецептора является  инсулиновый  рецептор,  обладающий

тирозинкиназной активностью.

     Следующая группа рецепторов сопряжена с так называемыми G-бел-

ками (ГТФ-связывающие  белки).  Это  целая рецепторная система:  на

мембране находитсяся гликопротеин,  он при  связывании  с  лигандом

взаимодействует с G-белками,  они в свою очередь передают сигнал на

следующее звено - чаще на мембранные ферменты (фосфолипазы,  напри-

мер фосфолипаза С). G-белки являются трансдукторами, природа их оп-

ределяется направленностью процесса,  и существуют 2 вида G-белков:

G-ингибиторные и  G-стимуляторные  белки.  Если  рецептор  связан с

G-ингибиторным белком, то активация рецептора подавляет последующие

звенья передачи  сигнала  (пример - возбуждение М 42 0-холинорецептора,

R

Ъ

Ћ

который связан с G-ингибиторным белком,  приводит к подавлению  ак-

тивности аденилатциклазы,  что ведёт к снижению содержания в клетке

цАМФ и т.д.). Если рецептор связан с G-стимуляторным белком, то его

соединение с  лигандом ведёт к активации последующих метаболических

процессов. Целесообразность существования  G-белков  заключается  в

том, что  с  одним рецептором может быть связано много G-белков,  и

при стимуляции рецептора сигнал может многократно усиливаться.

     Рецепторы могут  располагаться  на клеточной мембране или свободно
находиться в цитозоле (например,  рецепторы стероидных гормо-

нов, после связывания с лигандом они транспортируются в ядро).  Су-

ществуют ферментные рецепторы (например,  цитоплазматическая гуани-

латциклаза, являющаяся мишенью некоторых лекарственных препаратов).

Рецепторы могут располагаться в ядре (в хроматине, на участках нук-

леиновых кислот, с ними также могут взаимодействовать лекарственные

препараты).

     Описаны основные типовые варианты рецепторов, частных же вари-

антов огромное количество.  Рецептоы,  являющиеся ионными каналами,

называют также  1ионотропными 0,  а рецепторы, связанные с метаболичес-

кими процессами, называют  1метаботропными 0.

     Нерецепторные взаимодействия являются более редкими. Например,

механизм действия антацидных препаратов  заключается  в  химической

нейтрализации соляной кислоты в желудке.  Существуют хелатообразую-

щие взаимодействия (связывание металлов в хелатные комплексы).  Ещё

одним примером нерецепторных взаимодействий является прямое повреж-

дающее воздействие на макромолекулы организма (многие противоопухо-

левые препараты).

     Вторичные передатчики сигнала от рецептора называются  вторич-

ными мессенджерами,  или вторичными медиаторами. Наиболее типичными

вторичными мессенджерами являются цАМФ,  другие циклические нуклео-

тиды (цГМФ), продукты гидролиза фосфолипидов - диацилглицерин, три-

фосфоинозитолы. Роль вторичных мессенджеров заключается в активации

ферментов (протеинкиназ),  которые  фосфорилируют  белки,  меняя их

функциональную активность.

     При взаимодействии  лиганда  с  рецептором развивается тот или

иной эффект.  Согласно оккупационной теории Кларка,  сила  действия

пропорциональна количеству занятых рецепторов.  Когда все рецепторы

заняты, это соответстует максимальному эффекту,  и отсюда  следует,

что сила действия лекарственного препарата зависит от его аффините-

та к рецептору - чем выше аффинитет,  тем меньше требуемая концент-

рация лекарственного  препарата и больше сила его действия.  В пос-

леднее время выяснено,  что лиганды по-разному связываются с рецеп-

тором - это зависит не только от силы связывания, но и от того, что

при этом происходит.  Дело в том,  что рецептор может находиться  в

разных конформационных состояниях - активном и неактивном (активное

состояние - открытый ионный канал ионотропного рецептора и активный

ход метаболических процессов при метаботропном рецепторе;  неактивное
состояние - закрытый канал  и  замедленный  ход  метаболических

процессов). Обычно  подавляющее  большинство рецепторов находится в

неактивном состоянии, активная фракция - только небольшая часть их.

Есть лекарственные препараты,  обладающие сродством только к актив-

ной фракции рецепторов, тогда вся неактивная фракция постепенно пе-

реходит в активную (поскольку фракции находятся в динамическом рав-

новесии), с которой связываются последующие порции  препарата.  Так

происходит при действии агонистов, которые конкурируют с эндогенны-

ми лигандами (поэтому и называются агонистами - от слова  "борец").

Другие лекарственные препараты одинаково взаимодействуют и с актив-

ной, и с неактивной фракциями - тогда препарат не вызывает перехода

неактивной фракции рецепторов в активную.  Такие лекарственные пре-

параты называются антагонистами,  они конкурентно блокируют взаимо-

действие рецептора с агонистом, сам не вызывая изменений. Следующий

вариант - лиганд (лекарственный препарат)  связывается  преимущест-

венно с активной фракцией,  но не исключительно (как полные агонис-

ты), тогда он даёт только часть эффекта полного агониста (это  час-

тичный, или  парциальный  агонист).  Выраженность  этого частичного

агонизма может быть различной.  Возможен другой вариант  частичного

агонизма - наблюдается связывание преимущественное,  но менее выра-

женное, с неактивной фракцией,  тогда эффект  активации  рецепторов

выражен в малой степени, фактически такой препарат будет вызывать в

основном антагонистический эффект, хотя имеют и небольшую агонисти-

ческую активность.  Такие вещества называют антагонистами с частич-

ной агонистической активностью (или с внутренней активностью).  Та-

ковы основные типы взаимодействия лигандов с рецепторами.

     Типовые механизмы действия лекарственных  веществ:  конкретных

механизмов действия лекарств очень много, но их можно свести в нес-

колько характерных вариантов (и рецепторные,  и нерецепторные взаи-

модействия):

     1.Воспроизведение действия естественного для рецептора агонис-

та - миметическое действие (от слова "подражаю"),  и препарат взаи-

модействует с рецептором так же, как и эндогенный агонист. При этом

взаимодействии происходит переход рецепторов в активное состояние с

последующими функционально-метаболическими  сдвигами.  Миметическое

действие является синонимом агонистического действия,  но агонизм -

более широкий термин,  так как для некоторых рецепторов  не  найден

эндогенный лиганд  (препарат никому не подражает - агонизм есть,  а

миметического действия нет).  Если воспроизводится действие ацетил-

холина, действие   называется  холиномиметическим,  воспроизведение

действия норадреналина - адреномиметический эффект и т.д.

     2.Конкурентная блокада  действия  агониста  - литическое,  или

блокирующее действие (синоним антагонизма). Антагонисты связываются

с рецептором без конформационных изменений, но препятствуют взаимо-

действию рецептора с агонистом.

     3.Аллостерическое взаимодействие: препарат связываетя не с ак-

тивным компонентом рецептора,  с которым взаимодействует агонист, а

с рядом расположенным регуляторным участком рецептора (так называе-

мые рецепторы II порядка).  Взаимодействие с рецептором по аллосте-

рическому механизму  приводит к конформационным изменениям основной

части рецептора - чувствительность его к агонисту либо уменьшается,

либо увеличивается.  Классический пример - взаимодействие бензодиа-

зепинов с регуляторными участками ГАМК-рецепторов, эти регуляторные

участки называются бензодиазепиновыми рецепторами (рецепторы II по-

рядка), при их активации тормозящее действие ГАМК в ЦНС  усиливает-

ся.

     Все остальные рецепторные типовые механизмы явялются  частными

примерами